Un compus experimental limitează fibroza in MASLD

Un compus experimental, numit GPPD, a limitat steatoza, inflamația, leziunile hepatice și fibroza într-un studiu pe șoareci cu steatohepatită asociată disfuncției metabolice (MASH). Administrarea a fost preventivă, pe parcursul a 30 de săptămâni, iar rezultatele nu demonstrează eficacitatea unui tratament pentru boala deja instalată la pacienți.

Cercetarea, realizată de o echipă de la Texas A&M University și University of Oklahoma, a fost publicată în JHEP Reports. Autorii au investigat inhibarea MAP4K4, o kinază implicată în reglarea proceselor metabolice și inflamatorii.

MASH este forma inflamatorie a bolii hepatice steatozice asociate disfuncției metabolice (MASLD). Aceasta implică acumularea de grăsime și leziuni ale hepatocitelor și poate fi însoțită de fibroză, cu risc de progresie spre ciroză.

Cum a fost realizat studiul

Experimentul principal a inclus 24 de șoareci masculi, repartizați aleatoriu în trei grupuri: dietă de control, dietă bogată în grăsimi, fructoză și colesterol, respectiv aceeași dietă asociată cu GPPD. Fiecare grup a avut opt animale.

Compusul a fost administrat prin injecții intraperitoneale, în doză de 10 mg/kg, de trei ori pe săptămână, timp de 30 de săptămâni. Evaluarea histologică a țesuturilor a fost realizată fără cunoașterea grupului experimental.

Cercetarea a inclus și probe hepatice de la 20 de persoane cu MASLD și cinci persoane sănătoase. Expresia MAP4K4 a fost mai mare în țesuturile persoanelor cu MASLD. Această componentă a studiului a analizat țesuturi umane, fără administrarea compusului la pacienți.

În paralel, autorii au efectuat experimente pe hepatocite umane și murine, linii celulare și organoide hepatice murine, în care acumularea de lipide a fost indusă cu acid oleic.

Reducerea leziunilor hepatice și a acumulării de grăsime

Comparativ cu șoarecii care au primit aceeași dietă fără GPPD, animalele din grupul experimental au prezentat:

• scoruri histologice mai mici pentru steatoză, inflamație, balonizare hepatocitară și fibroză;
• concentrații hepatice mai mici de trigliceride și colesterol;
• niveluri serice mai mici ale alaninaminotransferazei (ALT), un marker al leziunilor hepatice;
• reducerea expresiei unor gene implicate în transportul și sinteza lipidelor, inflamație și fibroză.

GPPD a limitat și creșterea ponderală și acumularea de țesut adipos. Evaluările metabolice au indicat un consum energetic mai mare, fără diferențe semnificative între grupurile cu aceeași dietă în privința aportului alimentar sau a activității locomotorii.

Aceste rezultate sugerează că efectele asupra greutății ar putea implica modificări ale metabolismului energetic. Ele nu stabilesc însă cât din protecția hepatică rezultă dintr-o acțiune directă asupra ficatului și cât din reducerea adipozității.

Un mecanism care implică MAP4K4 și CaMK2

GPPD a redus activitatea MAP4K4 fără să diminueze semnificativ nivelul proteinei în ficatul șoarecilor. Analizele moleculare au identificat și reducerea expresiei și activării CaMK2, o kinază implicată în semnalizarea celulară dependentă de calciu.

În hepatocitele murine în care cercetătorii au crescut artificial expresia CaMK2, GPPD nu a mai redus acumularea de lipide. Experimentul susține implicarea acestei căi în efectul observat.

Compusul nu poate fi descris ca inhibitor exclusiv al MAP4K4. Autorii precizează că GPPD inhibă și kinazele înrudite MINK1 și TNIK, însă datele comparative nu sunt prezentate în articol. Contribuția fiecărei kinaze la efectele hepatoprotectoare necesită cercetări suplimentare.

Ce limitează interpretarea rezultatelor

Studiul a evaluat administrarea profilactică, concomitent cu dieta care induce boala. Prin urmare, reducerea fibrozei la finalul experimentului nu demonstrează regresia unei fibroze deja instalate. Autorii identifică testarea GPPD în modele cu MASH preexistentă drept o prioritate pentru cercetările următoare.

Experimentul pe animale a inclus exclusiv masculi și grupuri mici, iar unele evaluări metabolice au folosit subseturi și mai reduse. Sunt necesare studii care să includă și femele, precum și evaluări ale efectelor pe termen lung asupra metabolismului glucozei.

Datele de siguranță sunt, de asemenea, preliminare. În testarea acută, cu urmărire timp de 14 zile, autorii au stabilit o doză maximă tolerată de 200 mg/kg și au raportat mortalitate la doze de cel puțin 400 mg/kg. Doza utilizată în experimentul de 30 de săptămâni a fost de 10 mg/kg.

Înaintea dezvoltării clinice sunt necesare caracterizarea absorbției, distribuției, metabolizării și eliminării compusului, studii farmacocinetice și evaluări suplimentare de siguranță. Cercetarea oferă dovezi preclinice pentru investigarea acestei abordări, fără să stabilească eficacitatea sau siguranța GPPD la oameni.

⚠ Disclaimer: Informațiile prezentate de Medic24 au scop educativ și/sau informativ. Ele nu înlocuiesc consultul medical. Diagnosticul și tratamentul pot fi stabilite doar de un medic.