O nouă platformă CRISPR identifică o genă a rezistenței la venetoclax

O nouă platformă de activare CRISPR a permis cercetătorilor să identifice o genă implicată în apariția rezistenței la venetoclax și mai multe gene care pot accelera dezvoltarea limfoamelor determinate de MYC. Rezultatele, obținute în modele celulare și animale, au fost publicate în revista Science Advances.

Studiul a fost realizat de cercetători de la Olivia Newton-John Cancer Research Institute, Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research (WEHI) și Genentech și a avut ca obiectiv dezvoltarea și testarea unei noi platforme de screening genetic denumite Partita.

Instrumentul utilizează tehnologia CRISPR activation (CRISPRa), care, spre deosebire de abordările CRISPR folosite pentru inactivarea unor gene, permite cercetătorilor să crească selectiv expresia acestora și să observe efectele produse.

Fiecare genă poate fi „pornită” și testată individual

Platforma Partita a fost proiectată pentru screening la nivelul întregului genom al șoarecelui. Pentru fiecare situs de inițiere a transcripției sunt utilizate câte 10 ARN-uri ghid, organizate în cinci subbiblioteci, ceea ce permite testarea sistematică a efectului creșterii expresiei genelor.

În cadrul studiului publicat în Science Advances, cercetătorii au utilizat platforma inclusiv într-un model de limfom agresiv pentru a identifica gene capabile să confere celulelor tumorale rezistență la medicamente care favorizează apoptoza.

Printre medicamentele testate s-a numărat venetoclax, un inhibitor al proteinei antiapoptotice BCL-2.

Irx5, identificată ca mecanism de rezistență la venetoclax

Unul dintre rezultatele importante ale screeningului a fost identificarea genei Irx5. Activarea acesteia a permis celulelor de limfom să supraviețuiască tratamentului cu venetoclax, prin creșterea unui mecanism alternativ de supraviețuire celulară.

Potrivit cercetătorilor, rezultatul arată cum o celulă tumorală poate evita blocarea unei căi antiapoptotice prin activarea unei alte căi care îi permite să supraviețuiască.

Venetoclax este deja utilizat în practica clinică. În Uniunea Europeană, medicamentul este autorizat pentru tratamentul unor pacienți adulți cu leucemie limfocitară cronică și leucemie mieloidă acută, în diferite combinații terapeutice și situații clinice, potrivit Agenției Europene pentru Medicamente (EMA).

Alte gene au accelerat dezvoltarea limfomului

Cercetătorii au utilizat Partita și într-un experiment in vivo, pentru a căuta gene care pot accelera dezvoltarea limfoamelor determinate de oncogena MYC.

Activarea genelor Runx2, Runx3 și Csf1r a accelerat apariția limfomului în modelul experimental, acestea fiind identificate drept potențiali factori care contribuie la progresia bolii.

Autorii consideră că astfel de experimente pot ajuta la identificarea unor noi vulnerabilități ale celulelor tumorale și, ulterior, a unor posibile ținte terapeutice.

„Cu Partita am identificat factorii genetici deja cunoscuți care mediază rezistența, dar și mulți alții care reprezintă potențiale noi opțiuni terapeutice”, a explicat profesorul Marco Herold, unul dintre autorii principali ai studiului, într-un comunicat al Olivia Newton-John Cancer Research Institute.

Deocamdată, rezultatele sunt preclinice

Studiul nu arată că blocarea Irx5 sau a celorlalte gene identificate poate preveni rezistența la tratament la pacienți. Experimentele au fost realizate pe celule și pe modele animale de limfom, iar relevanța mecanismelor identificate pentru cancerele umane trebuie evaluată în studii suplimentare.

Importanța cercetării este însă și metodologică. Screeningurile CRISPR clasice permit, de regulă, cercetătorilor să observe ce se întâmplă atunci când o genă este inactivată. Partita permite abordarea complementară: activarea sistematică a genelor pentru a identifica acele modificări ale expresiei genetice care favorizează supraviețuirea celulelor tumorale, rezistența la medicamente sau progresia cancerului.

Autorii consideră că metoda ar putea fi utilizată și pentru investigarea altor tipuri de cancer și a altor procese biologice în care creșterea expresiei unor gene contribuie la apariția bolii.

Referințe: Sarah T. Diepstraten și colab., A high-density CRISPR activation platform for mapping cancer dependencies and resistance pathways ex vivo and in vivo, Science Advances, 18 septembrie 2026, DOI: 10.1126/sciadv.aec0722.

⚠ Disclaimer: Informațiile prezentate de Medic24 au scop educativ și/sau informativ. Ele nu înlocuiesc consultul medical. Diagnosticul și tratamentul pot fi stabilite doar de un medic.