Cefepima și mortalitatea: un nou semnal din 110 studii randomizate

Cefepima a fost asociată cu un posibil semnal de mortalitate mai mare comparativ cu alte antibiotice beta-lactamice, într-o amplă revizuire sistematică și meta-analiză bayesiană care a inclus 110 studii randomizate și peste 22.000 de pacienți. Autorii subliniază însă că rezultatul nu înseamnă că antibioticul ar trebui abandonat, ci că profilul său de siguranță și locul în recomandările terapeutice merită reevaluate cu atenție.

Studiul, publicat în JAMA Network Open, a analizat studiile clinice randomizate care au comparat cefepima cu alte antibiotice beta-lactamice, având ca principal criteriu mortalitatea de orice cauză la aproximativ 30 de zile.

Cefepima este o cefalosporină cu spectru larg, activă inclusiv împotriva Pseudomonas aeruginosa, utilizată în tratamentul unor infecții severe și în neutropenia febrilă. Siguranța sa a făcut însă obiectul unei dezbateri care durează de aproape două decenii, după apariția unor date contradictorii privind mortalitatea.

Analiza a inclus 22.608 pacienți

Cercetătorii au identificat 110 studii randomizate care raportau date privind mortalitatea, cu un total de 22.608 participanți. Dintre aceștia, 11.726 au primit cefepimă, iar 10.882 un alt antibiotic beta-lactamic.

În ansamblul studiilor, au fost înregistrate 778 de decese în grupul tratat cu cefepimă, corespunzător unei mortalități de 6,6%, și 674 de decese în grupurile comparatoare, unde mortalitatea a fost de 6,2%.

Meta-analiza bayesiană a estimat un OR de 1,10 pentru mortalitate în cazul cefepimei, cu un interval credibil de 95% cuprins între 0,98 și 1,24. Probabilitatea statistică posterioară ca cefepima să fie asociată cu o mortalitate mai mare decât celelalte beta-lactamice a fost de 94,4%.

Diferența absolută de mortalitate a fost astfel de aproximativ 0,4 puncte procentuale, ceea ce corespunde unui număr necesar pentru a produce un eveniment advers suplimentar (NNH) estimat la aproximativ 227 de pacienți.

Semnalul a fost mai puternic în studiile publicate

O diferență importantă a apărut atunci când cercetătorii au analizat separat cele 73 de studii publicate și evaluate peer-review, care au inclus 15.411 pacienți.

În această analiză, cefepima a fost asociată cu un OR de 1,17 pentru mortalitate (interval credibil 95% 1,02–1,34), iar probabilitatea posterioară a unei mortalități mai mari a ajuns la 98,6%. Diferența absolută de mortalitate a fost de aproximativ 0,9 puncte procentuale, corespunzătoare unui NNH estimat la 111.

În schimb, includerea studiilor nepublicate, între care 25 de studii furnizate anterior FDA, a redus magnitudinea asocierii. Autorii atrag atenția că rezultatele studiilor nepublicate au fost diferite de cele ale literaturii publicate, iar informațiile metodologice disponibile despre unele dintre acestea au fost limitate.

La adulți, semnalul de mortalitate a fost mai evident

În analiza studiilor publicate, rezultatul a diferit în funcție de vârsta participanților.

În cele 57 de studii efectuate la adulți, cefepima a fost asociată cu un OR de 1,18 pentru mortalitate (interval credibil 95% 1,03–1,35), probabilitatea posterioară a unui efect nefavorabil fiind de 98,9%.

În schimb, analiza celor 16 studii pediatrice nu a evidențiat un asemenea semnal: OR-ul a fost 1,00, cu un interval credibil larg, între 0,66 și 1,54.

Semnalul a fost mai pronunțat și în unele categorii clinice, în special în neutropenia febrilă și infecțiile bacteriene severe. Totuși, intervalele credibile pentru analizele pe indicații au fost largi, ceea ce impune prudență în interpretarea acestor rezultate.

De ce ar putea exista această asociere?

Meta-analiza nu poate stabili mecanismul prin care cefepima ar putea fi asociată cu mortalitatea. Autorii discută însă câteva ipoteze.

Una dintre acestea este neurotoxicitatea cefepimei, un efect advers cunoscut, întâlnit mai ales la pacienții vârstnici, la cei cu insuficiență renală și la pacienții aflați în stare critică. Expunerea excesivă la medicament poate favoriza manifestări neurologice, iar ajustarea corectă a dozei în funcție de funcția renală este importantă.

În același timp, utilizarea unor doze insuficiente poate duce la o expunere inadecvată la antibiotic în cazul microorganismelor cu concentrații minime inhibitorii mai ridicate. Astfel, medicii trebuie să găsească un echilibru între atingerea concentrației terapeutice necesare și evitarea toxicității.

Autorii consideră că această relație complexă dintre doză, susceptibilitatea microorganismului, funcția renală și toxicitate ar putea contribui la semnalul observat, dar datele disponibile nu permit demonstrarea unui mecanism cauzal.

Studiul nu recomandă renunțarea la cefepimă

Cercetătorii subliniază explicit că rezultatele nu înseamnă că cefepima nu ar mai trebui utilizată. Antibioticul rămâne important în tratamentul unor infecții severe, inclusiv atunci când este necesară acoperirea împotriva unor bacterii Gram-negative rezistente.

Meta-analiza ridică însă o problemă de siguranță care, în opinia autorilor, ar trebui luată în considerare la elaborarea viitoarelor recomandări clinice și investigată în studii prospective.

Certitudinea generală a dovezilor a fost evaluată drept moderată. Analiza a fost limitată de eterogenitatea studiilor, de faptul că multe dintre acestea au fost realizate înainte de 2010 și de diferențele importante dintre studiile publicate și cele nepublicate.

De asemenea, mortalitatea de orice cauză este un indicator imperfect al siguranței unui antibiotic, în special în populații cu boli severe sau cancer. Autorii recomandă, prin urmare, interpretarea rezultatului ca pe un semnal global de siguranță, nu ca pe dovada unui mecanism direct prin care cefepima ar determina decesul.

⚠ Disclaimer: Informațiile prezentate de Medic24 au scop educativ și/sau informativ. Ele nu înlocuiesc consultul medical. Diagnosticul și tratamentul pot fi stabilite doar de un medic.