Ghid ACMG: Managementul pacienților cu mutații în gena ATM și risc oncologic

Colegiul American de Genetică Medicală și Genomică (ACMG) a publicat recent recomandările clinice pentru gestionarea persoanelor cu variante patogene heterozigote în gena ATM, variante asociate cu risc crescut pentru anumite tipuri de cancer.

Conform documentului ACMG, femeile purtătoare ale unei variante patogene ATM au un risc moderat crescut pentru cancerul mamar și ar trebui să beneficieze de supraveghere clinică intensivă, adaptată riscului individual și istoricului familial. Nu se recomandă însă mastectomia profilactică generalizată.

În cazul bărbaților, se sugerează supravegherea atentă pentru cancerul de prostată, iar pacienții cu istoric familial de cancer pancreatic ar putea beneficia de screening specific, de preferat în cadrul unor studii clinice.

Ghidul precizează că decizia privind radioterapia în tratamentul cancerului nu trebuie influențată de prezența variantei patogene ATM. De asemenea, în cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare, inhibitorii PARP sunt autorizați, însă dovezile privind eficacitatea acestora rămân încă limitate.

ACMG subliniază importanța colectării de date prospective pentru a stabili mai clar spectrul cancerelor asociate cu variantele ATM și pentru elaborarea unor recomandări mai precise privind supravegherea și tratamentul pacienților.

Gena ATM și utilitatea testului FISH în screeningul oncologic: ce trebuie să știe medicii de familie

Ce este gena ATM?

Gena ATM (ataxia-telangiectasia mutated) este un important supresor tumoral, localizată pe cromozomul 11q22.3. Ea codifică o proteină-cheie în mecanismele de răspuns celular la deteriorarea ADN-ului, fiind implicată în oprirea ciclului celular, repararea ADN-ului și inducerea apoptozei. Mutarea sau deleția acestei gene poate duce la instabilitate genomică și crește semnificativ riscul de cancer, în special în sân, colon, prostată, stomac și pancreas (Hall et al., 2021).

Rolul genei ATM în cancerul ereditar și sporadic

Mutările germinale ale genei ATM sunt asociate cu riscuri crescute de cancer ereditar, în special cancer mamar la femei fără mutații BRCA, dar și cu forme sporadice de cancer. De exemplu, variante precum D1853N sau c.7271T>G sunt asociate cu un risc de 3-9 ori mai mare de cancer mamar (Sriramulu et al., 2019), (Hall et al., 2021). În cazul leucemiilor limfocitare cronice (LLC), delețiile ATM identificate prin FISH au valoare prognostică negativă și sunt asociate cu forme agresive de boală (Schichman et al., 2010).

Cum ajută testul FISH?

Testul FISH (fluorescent in situ hybridization) permite identificarea delețiilor sau mutațiilor genei ATM în celulele tumorale. Este un instrument valoros în:

• Stratificarea riscului oncologic – Delețiile ATM detectate prin FISH pot indica un risc mai mare de progresie a bolii, mai ales în cancerele hematologice (Gardiner et al., 2012).
• Selectarea terapiei personalizate – Tumorile cu deficiență ATM pot răspunde mai bine la inhibitori PARP (terapie prin „letalitate sintetică”) și radioterapie (Senra et al., 2011).
• Screening familial și genetic – Identificarea unei mutații ATM justifică testarea genetică a rudelor și introducerea acestora în programe de screening precoce (Parenti et al., 2021).

Resurse: GHID ACMG

• ACMG PRACTICE RESOURCE: Management of individuals with heterozygous germline pathogenic variants in ATM: A clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)

Referinte:

Hall, M., Bernhisel, R., Hughes, E., Larson, K., Rosenthal, E., Singh, N., Lancaster, J., & Kurian, A. (2021). Germline Pathogenic Variants in the Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) Gene are Associated with High and Moderate Risks for Multiple Cancers. Cancer Prevention Research, 14, 433 – 440. https://doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-20-0448.

Sushmitha, S., Murugesan, R., Saraswathi, S., Rathiusha, K., Madhumala, G., Jose, S., Laura, B., Antara, B., Francesco, M., & Surajit, P. (2019). A review on role of ATM gene in hereditary transfer of colorectal cancer. Acta Bio Medica : Atenei Parmensis, 89, 463 – 469. https://doi.org/10.23750/abm.v89i4.6095.

Schichman, S., Han, J., Saldivar, J., Stone, A., Winters, M., Carter, W., Frederick, L., Viswanatha, D., & Zent, C. (2010). ATM Gene Point Mutation and Frameshift Mutation Are Found In High-Risk, Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia Patients with Interstitial Deletion of Chromosome 11q and Uniparental Disomy of Chromosome 11q. Blood, 116, 2420-2420. https://doi.org/10.1182/blood.v116.21.2420.2420.

Gardiner, A., Parker, H., Glide, S., Mould, S., Robinson, H., Tracy, I., Stankovic, T., Oscier, D., & Strefford, J. (2012). A new minimal deleted region at 11q22.3 reveals the importance of interpretation of diminished FISH signals and the choice of probe for ATM deletion screening in chronic lymphocytic leukemia.. Leukemia research, 36 3, 307-10 . https://doi.org/10.1016/j.leukres.2011.08.002.

Senra, J., Donald, E., Williams, V., Wombwell, H., Hall, G., Harbron, C., Telfer, B., Morten, J., Womack, C., West, C., Hodgson, D., O’Connor, M., Wedge, S., & Stratford, I. (2011). Abstract 5088: Exploring ATM deficiency as a potential therapeutic target for the PARP inhibitor olaparib in head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Research, 71, 5088-5088. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2011-5088.

Parenti, S., Rabacchi, C., Marino, M., Tenedini, E., Artuso, L., Castellano, S., Carretta, C., Mallia, S., Cortesi, L., Toss, A., Barbieri, E., Manfredini, R., Luppi, M., Trenti, T., & Tagliafico, E. (2021). Characterization of New ATM Deletion Associated with Hereditary Breast Cancer. Genes. https://doi.org/10.3390/genes12020136.